Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini - DIO I: HEMATOLOGIJA

3. POLICITEMIJA

1. KORAK – Kakve vrste policitemije postoje?

Policitemija se može svrstati u apsolutnu i relativnu.

DEFINICIJE
Apsolutna policitemija: Povećanje sveukupne mase eritrocita u koju spadaju i policitemija vera i sekundarna policitemija.
Relativna policitemija: Povećanje hematokrita uslijed smanjenja volumena krvi.

Proslijediti na 2. korak.

2. KORAK – Kolika je masa eritrocita?

Određivanje mase eritrocita uz pomoć eritrocita označenih kromom–51 je prvi korak u rasvjetljavanju uzroka policitemije. Ovo će mjerenje pomoći pri odvajanju bolesnika s relativnom policitemijom od onih s apsolutnom policitemijom.

Ako je masa eritrocita povećana, proslijediti na 3. korak.

Ako masa eritrocita nije povećana, bolesnik ima relativnu policitemiju. Razlučivanje ovih dvaju stanja je važno, jer kod bolesnika s relativnom policitemijom nije potrebna daljnja obrada.

UZROCI RELATIVNE POLICITEMIJE
HEMOKONCENTRACIJA
GAISBOCKOV SINDROM*

^*Gaisbockov sindrom ili stresna eritrocitoza obilježen je normalnom masom eritrocita, ali smanjenjem volumena plazme, što dovodi do povećanja hematokrita. Tipičan bolesnik je gojazan muškarac srednjih godina koji pati od anksioznosti i hipertenzije.

Kraj odlomka.

3. KORAK – Kakvo je arterijsko zasićenje kisikom?

Kad se jednom isključi da se radi o relativnoj policitemiji, pažnju treba usmjeriti na razlikovanje uzroka sekundarne policitemije od policitemije vere.

UZROCI SEKUNDARNE POLICITEMIJE
FIZIOLOŠKO POVEĆANJE STVARANJA EPO* USLIJED HIPOKSIJE TKIVA
Velika nadmorska visina
Trovanje ugljikovim monoksidom
Plućna bolest (npr. KOPB)
Sindrom apneje u snu
Hemoglobin s velikim afinitetom za O2
NEFIZIOLOŠKO POVEĆANJE STVARANJA EPO
BUBREŽNA BOLEST
Bubrežna cista
Stenoza bubrežne arterije
Presađivanje bubrega
Hidronefroza
ZLOĆUDNA BOLEST
Bubrega
Jetre
Hemangioblastom malog mozga
Adenom nadbubrežne žlijezde
Feokromocitom
Fibromiom maternice
Meningeom

*EPO se odnosi na eritropoetin.

Glavni uzrok sekundarne policitemije je hipoksija tkiva. Kako bi se odredilo je li hipoksija tkiva uzrok policitemije, treba utvrditi arterijsko zasićenje kisikom. Zasićenje koje je <92% ukazuje na hipoksiju kao uzrok policitemije. Važno je uočiti kako samo jedan nalaz zasićenja >92% ne isključuje hipoksiju kao uzrok policitemije. Niska arterijska oksigenacija trebala bi navesti kliničara na potragu za jednim od gore navedenih uzroka.

Ako je arterijsko zasićenje kisikom <92%, uzrok bolesnikove policitemije je tkivna hipoksija. Zaustaviti se ovdje.

Ako je arterijsko zasićenje kisikom >92%, proslijediti na 4. korak.

4. KORAK – Kolika je razina karboksihemoglobina?

Karboksihemoglobin smanjuje sposobnost krvi da prenosi kisik. Povišenje razine karboksihemoglobina može izazvati policitemiju. To je poznato kao pušačka policitemija. Mjerenje razine karboksihemoglobina otkrit će postojanje ovog poremećaja.

Ako bolesnik ima pušačku policitemiju, zaustaviti se ovdje.

Ako bolesnik nema pušačku policitemiju, proslijediti na 5. korak.

5. KORAK – Kakav je P₅₀O₂u krvi?

Normalno arterijsko zasićenje ne isključuje sve uzroke tkivne hipoksije. To je samo mjera količine kisika isporučenog tkivima. Ono nam ne daje nikakve podatke o količini kisika otpuštenog na tkivnoj razini.

Hemoglobin s visokom sklonošću za kisik primjer je stanja obilježenog normalnim arterijskim zasićenjem kisikom, a ipak dolazi do tkivne hipoksije zbog poremećaja njegove sposobnost da otpusti kisik u tkiva. Drugi primjer je rijetki manjak eritrocitnog 2,3–DPG.

Izvrstan test probira na hemoglobin s visokom sklonošću za kisik je određivanje P₅₀O₂ u krvi.

DEFINICIJE...
P50O2 = parcijalni tlak kisika u krvi kod kojega je zasićeno 50% hemoglobina
Normalni P50O2 = 3,5 kPa (26 mm Hg)

Za hemoglobin s visokom sklonošću za kisik karakterističan je niži P₅₀O₂. To će dovesti do manjeg otpuštanja kisika na tkivnoj razini.

Ako je P₅₀O₂ normalan, proslijediti na 6. korak.

Ako je P₅₀O₂ nizak, bolesnik vjerojatno ima hemoglobin s visokom sklonošću za kisik.

Zaustaviti se ovdje.

6. KORAK – Kolika je razina eritropoetina (EPO)?

Normalno zasićenje kisikom i P₅₀O₂ u bolesnika s policitemijom trebali bi navesti kliničara da odredi razinu eritropoetina. Nažalost, u bolesnika koji imaju ili sekundarnu policitemiju, ili policitemiju veru, postoji prilično preklapanje razina koje se mogu dobiti. Zbog toga se preporučuje pretraga više uzoraka.

DEFINICIJE...
Eritropoetin (EPO) = Faktor rasta kojeg stvaraju jukstaglomerularne stanice bubrega kao odgovor na smanjenje količine kisika koji dopire do tkiva.
Razina EPO:
Normalna: 18–35 mU/mL
Sekundarna policitemija: 18 do >200 mU/mL
PCV: <22 mU/mL

Ako je razina eritropoetina visoka, bolesnik ima sekundarnu policitemiju. Proslijediti na 7. korak.

Ako je razina eritropoetina niska, bolesnik ima policitemiju veru. Proslijediti na 8. korak.

7. KORAK – Kakav je nalaz CT–a trbuha?

Preostali uzroci sekundarne policitemije obuhvaćaju različite zloćudne i bubrežne poremećaje. Budući da su karcinom jetre i bubrega najčešće zloćudne bolesti koje uzrokuju policitemiju, CT abdomena također pomaže pri otkrivanju feokromocitoma ili adenoma nadbubrežne žlijezde.

Ako je potrebno, može se učiniti i CT glave ili MR kako bi se isključio hemangioblastom ili meningeom.

Brojni uzroci policitemije povezane sa zloćudnim bolestima navedeni su u sljedećoj tablici.

POLICITEMIJA POVEZANA SA ZLOĆUDNOM BOLESTI
KARCINOM JETRE
KARCINOM BUBREŽNIH STANICA
HEMANGIOBLASTOM MALOG MOZGA
FEOKROMOCITOM
ADENOM NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE
FIBROMIOM MATERNICE
MENINGEOM

Ako se zloćudna bolest ne može utvrditi, bolesnik može imati jedan od nekoliko bubrežnih poremećaja. Cista bubrega ili hidronefroza mogu se otkriti CT–om abdomena. Na stenozu bubrežne arterije ili presađivanje treba posumnjati u odgovarajućim kliničkim okolnostima.

Kraj odlomka.

8. KORAK – Ima li bolesnik policitemiju veru (PCV)?

DEFINICIJA...
PCV: Mijeloproliferativni poremećaj obilježen autonomnim stvaranjem eritrocita, što dovodi do policitemije. Povišenje broja leukocita i/ili trombocita može se opaziti zbog toga što je često zahvaćena pluripotentna matična stanica.

Ostali mijeloproliferativni poremećaji su esencijalna trombocitoza, kronična mijeloična leukemija i agnogenična mijeloidna metaplazija.

Dijagnoza policitemije vere se postavlja kad se isključe drugi uzroci policitemije, kako relativne, tako i sekundarne.

Laboratorijski nalazi

Laboratorijski nalazi policitemije vere navedeni su u sljedećoj tablici.

POLICITEMIJA VERA LABORATORIJSKI NALAZI
POVIŠEN HEMOGLOBIN
POVIŠEN BROJ LEUKOCITA (<20 × 109 stanica/L u 66%)
POVIŠENI TROMBOCITI (>400 × 109 stanica/L u 50%)*
POVIŠENA MOKRAĆNA KISELINA
POVIŠEN KOBALAMIN U SERUMU
POVIŠENA SERUMSKA SPOSOBNOST VEZANJA KOBALAMINA
POVEĆAN LAP INDEKS
SNIŽENO / NORMALNO ŽELJEZO U SERUMU

*Ponekad se broj trombocita može povećati iznad 1000 × 10⁹ stanica/L.

Nalazi razmaza periferne krvi

Nalazi razmaza periferne krvi u policitemiji veri (PCV) su sljedeći:

1. Eritrociti

Ako se ne primijeni terapijska venepunkcija, većina bolesnika s policitemijom verom ima normocitne, normokromne eritrocite. Međutim, kod ponavljanih venepunkcija, eritropoeza uz manjak željeza dovodi do pojave mikrocitnih, hipokromnih eritrocita. U rijetkim slučajevima bolesnici od PCV mogu iskazati manjak željeza, ako se ne liječi skriveni gubitak krvi. To može dovesti do mikrocitoze uz postojanje normalnih do visokih vrijednosti hemoglobina, što oponaša talasemiju. Kod PCV se mogu uočiti i eritrociti s jezgrom.

2. Leukociti

Može se uočiti pomak granulocitnog reda ulijevo, s mijelocitima i metamijelocitima. Postojanje promijelocita i blasta je neuobičajeno. Također se može opaziti povećani broj eozinofila i bazofila. U nekih se bolesnika s policitemijom verom s napredovanjem bolesti razvija mijelofibroza. U tim će slučajevima pretraga razmaza periferne krvi otkriti nezrele crvene i bijele krvne stanice.

3. Trombociti

U nekih se bolesnika mogu zamijetiti divovski oblici trombocita.

Nalazi u koštanoj moždini

Prilikom pretrage koštane moždine ne postoje nikakve patognomonične osobine policitemije vere, koje bi se mogle uočiti. Dapače, niz osobina trebao bi navesti kliničara da razmisli o ovoj bolesti, a to su:

1. Hipercelularnost

Koštana moždina u pravilu pokazuje hipercelularnost. Postoji povećani broj mijeloidnih, eritroidnih i megakariocitnih prekursora (za razliku od bolesnika sa sekundarnom policitemijom koji imaju samo eritroidnu hiperplaziju). Zbog toga, omjer mijeloidnih prema eritroidnim stanicama često ostaje normalan.

2. Pozitivno bojenje na retikulin

Retikulinska vlakna su vrsta kolagenih vlakana. Mogu se obojiti različitim srebrnim bojama. Kad se uzorci koštane moždine oboljelog od policitemije vere oboje na retikulin, 30–40% bolesnika ima, u vrijeme dolaska liječniku, neznatno do izrazito obilniji retikulin. S razvojem bolesti bojenje na retikulin postaje sve izraženije. Zapravo, izraženo bojenje na retikulin nalazi se u bolesnika u takozvanom “ugašenom razdoblju” bolesti. Ugašeno razdoblje u biti je napredovanje policitemije vere u mijelofibrozu.

Dijagnostički kriteriji

Dijagnostički kriteriji nabrojani su u sljedećoj tablici.

POLICITEMIJA VERA DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI
GLAVNI KRITERIJI
POVEĆANJE MASE ERITROCITA
NORMALNO ARTERIJSKO ZASIĆENJE KISIKOM (≥92%)
SPLENOMEGALIJA
SPOREDNI KRITERIJI
BROJ TROMBOCITA >400 × 109 stanica/L
BROJ LEUKOCITA >12 × 109 stanica/L
POVEĆAN LAP INDEKS
POVIŠENA RAZINA B12 ILI SPOSOBNOST VEZANJA

Koristeći gore navedene kriterije dijagnoza PCV može se postaviti ako su:

1. Ispunjena sva tri glavna kriterija ili

2. Prva dva glavna i bilo koja dva sporedna.

PCV vs sekundarna policitemija vs relativna policitemija

	PCV	Sekundarna policitemija	Relativna policitemija
Masa eritrocita	↑	↑	normalna
Eritropoetin	obično ↓	normalan ili ↑	obično normalan
PaO2	obično normalan	↓ (ponekad)	normalan
LAP indeks	↑	obično normalan	obično normalan
Razina B12	↑	normalna	normalna
Sposobnost vezanja B12	↑	normalna	normalna
Mokraćna kiselina	↑	normalna	normalna
Željezo	↓	normalno	normalno
Željezo u srži	↓	normalno	normalno
Agregacija trombocita	abnormalna	normalna	normalna
Kromosomopatija srži	ponekad	nema	nema

Literatura

Berlin NI, “Diagnosis and Classification of the Polycythemias”, Semin Hematol, 1975, 12:339–51.

Messinezy M and Pearson TC, “The Classification and Diagnostic Criteria of the Erythrocytoses (Polycythaemias)” Clin Lab Haematol, 1999, 21(5):309–16.

Pearson TC, “Diagnosis and Classification of Erythrocytoses and Thrombocytoses”, Baillieres Clin Hematol, 1998, 11(4):695–720.

Pearson TC, “Evaluation of Diagnostic Criteria in Polycythemia Vera”, Semin Hematol, 2001, 38(1):21–4.

Tefferi A, “Diagnosing Polycythemia Vera: A Paradigm Shift”, Mayo Clin Proc, 1999, 74(2):159–62.

Tefferi A, Solberg LA, and Silverstein MN, “A Clinical Update in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia”, Am J Med, 2000, 109(2):141–9.