Algoritmi:
↑ PTV (normalno PV)
Algoritam 147: ↑ PTV (normalno PV)
Hematologija:
  1. KOMPLETNA KRVNA SLIKA
  2. POSTUPAK S ANEMIČNIM BOLESNIKOM
  3. POLICITEMIJA
  4. LEUKOCITOZA
  5. NEUTROFILIJA
  6. LIMFOCITOZA
  7. MONOCITOZA
  8. BAZOFILIJA
  9. EOZINOFILIJA
  10. NEUTROPENIJA
  11. TROMBOCITOPENIJA
  12. TROMBOCITOZA
  13. TROMBINSKO VRIJEME
  14. POSTUPAK S BOLESNIKOM KOJI IMA PRODUŽENO PV (A NORMALNO PTV)
  15. POSTUPAK S BOLESNIKOM KOJI IMA PRODUŽENO PTV (A NORMALNO PV)
  16. POSTUPAK S BOLESNIKOM KOJI IMA PRODUŽENO PV I PTV
  17. HIPERKOAGULABILNA STANJA
  18. ZLOĆUDNE BOLESTI KRVOTVORNOG SUSTAVA
  19. MONOKLONSKE GAMAPATIJE

15. POSTUPAK S BOLESNIKOM KOJI IMA PRODUŽENO PTV (A NORMALNO PV)

1. KORAK – Koji su uzroci produženog PTV (uz normalno PV)?

PTV (parcijalno tromboplastinsko vrijeme) je mjera aktivnosti intrinzičnog (unutarnjeg) i običnog puta koagulacije. Uzroci produženog PTV–a (uz normalno PV) nabrojani su u sljedećoj tablici.

UZROCI PRODUŽENOG PTV–a ALI NORMALNOG PV–a

LIJEČENJE HEPARINOM

MANJAK FAKTORA KOAGULACIJE

VIII

XII

IX

Kininogena visoke molekularne težine

XI

Prekalikreina

INHIBITOR FAKTORA

VON WILLEBRANDOVA BOLEST

LUPUS ANTIKOAGULANS

Proslijediti na 2. korak.

2. KORAK – Je li PTV lažno produženo?

Prije početka obrade za utvrđivanje uzroka produženog PTV–a, kliničar mora biti siguran da PTV nije lažno produženo. Lažno produženje PTV–a može nastati ako je količina krvi u epruveti premalena. Isto tako, važno je da se uzorak krvi za određivanje PTV–a uzme iz ruke u koju nije uvedena infuzija. To je važno jer do lažnog produženja PTV–a može doći uslijed intravenskog miješanja krvi i infuzijske otopine. Uzroci lažnog produženja PTV–a nabrojani su u sljedećoj tablici.

UZROCI LAŽNOG PRODUŽENJA PTV–a

POLICITEMIJA

NEDOVOLJNA KOLIČINA KRVI U EPRUVETI

DUGOTRAJNIJA POHRANA ILI ZAGRIJAVANJE UZORAKA PRIJE VRŠENJA PRETRAGE

ZGRUŠANI UZORAK KRVI

ZAGAĐENJE HEPARINOM

Od razloga nabrojanih u gornjoj tablici, zagađenje (kontaminacija) heparinom zaslužuje daljnje razmatranje. Zagađenje heparinom čest je uzrok lažno produženog PTV–a. Heparin se rabi za ispiranje žilnih katetera, osobito centralnih venskih ili arterijskih. Kad se uzorci krvi za određivanje PTV–a uzimaju iz centralnih katetera, ostaci heparina unutar tih katetera mogu dovesti do zagađenja uzorka heparinom. To će dovesti do produženja PTV–a. Ako se sumnja na zagađenje heparinom, to se najlakše može potvrditi tako da se pretraga ponovi s time da se uzorak krvi uzme izravno iz periferne vene.

Ostale mogućnosti koje kliničaru stoje na raspolaganju su:

Ako postoji sumnja da je PTV lažno produženo, tada treba ponoviti pretragu pazeći pri tom da se izbjegnu uzroci lažnog produženja.

Ako je ponovljeno PTV normalno, zaustaviti se ovdje.

Ako je ponovljeno PTV produženo, proslijediti na 3. korak.

Ako se ne sumnja na lažno produženje PTV–a, proslijediti na 3. korak.

3. KORAK – Prima li bolesnik heparin?

Često je uzrok izoliranog produženja PTV–a liječenje heparinom. Antikoagulantna terapija heparinom uzrokuje produženje PTV–a, ali ne dovodi do produženog PV–a. Međutim, ako se primjenjuju velike doze heparina, i PTV i PV mogu biti produženi. U kliničkoj praksi obično nije teško postaviti dijagnozu produženog PTV–a zbog liječenja heparinom.

Ako bolesnik dobiva heparin, zaustaviti se ovdje.

Ako bolesnik ne prima heparin, proslijediti na 4. korak.

4. KORAK – Kakav je ishod pretrage “miješanja”?

Kod bolesnika koji ne primaju heparin treba razmotriti ostale uzroke izoliranog povišenja PTV–a. Tim bi bolesnicima trebalo učiniti pretragu “miješanja” kako bi se utvrdilo je li produženje PTV–a uzrokovano manjkom faktora ili postojanjem inhibitora (inhibitora faktora, lupus antikoagulansa).

Pretraga “miješanja” podrazumijeva miješanje bolesnikove plazme s jednakom količinom normalne plazme. PTV se određuje odmah i nakon 2 sata. Dodavanje normalne plazme plazmi kojoj nedostaje neki faktor ispravit će PTV na normalnu vrijednost. Ako PTV ostaje produženo unatoč dodavanju normalne plazme, vjerojatno postoji inhibitor. Važno je da kliničar zna kako u prisutnosti inhibitora može doći do izvjesnog skraćenja PTV–a, ali da će i dalje postojati jako izražena razlika između PTV–a normalne plazme i mješavine (u omjeru 1:1).

Ako se PTV normaliziralo pretragom “miješanja”, proslijediti na 5. korak.

Ako se PTV nije normaliziralo pretragom “miješanja”, proslijediti na 8. korak na str. 143.

5. KORAK – Ima li bolesnik manjak faktora?

Korekcija PTV–a kad se bolesnikovoj plazmi doda normalna plazma ukazuje na manjak faktora. Budući da je PV normalno, faktor koji nedostaje mora biti važna sastavnica unutarnjeg puta koagulacije ili utječe na von Willebrandov faktor (vWF).

FAKTORI ČIJI MANJAK UZROKUJE PRODUŽENJE PTV–a UZ NORMALNI PV

KININOGEN VELIKE MOLEKULARNE TEŽINE

FAKTOR XI

PREKALIKREIN

FAKTOR XII

FAKTOR VIII

VON WILLEBRANDOV FAKTOR

FAKTOR IX

Za sužavanje diferencijalne dijagnoze od ključne su važnosti anamnestički podaci o krvarenju. Ne dovode svi navedeni uzroci u gornjoj tablici do poremećaja krvarenja. Konkretno, manjak faktora XII, prekalikreina i kininogena velike molekularne težine očitovat će se produženjem PTV–a, ali će anamneza biti negativna glede krvarenja.

Suprotno, manjak faktora VIII, IX i XI u pravilu je povezan s anamnestičkim podacima o značajnom krvarenju. Osobe koje imaju izraziti manjak faktora imat će u anamnezi podatke o dugotrajnom krvarenju u duboka tkiva i zglobove. U osoba koje imaju blagi manjak faktora ne mora nastati hemartros (ili će nastati tek pri ozljedi zgloba), no bolesnikova anamneza otkriva lako nastajanje modrica ili jako izraženo krvarenje nakon zubarskog ili kirurškog zahvata.

Ako bolesnikova anamneza ukazuje na poremećaj krvarenja, proslijediti na 6. korak.

Ako bolesnikova anamneza ne ukazuje na poremećaj krvarenja, proslijediti na 7. korak.

6. KORAK – Koji faktor manjka?

Kad bolesnik s produženim PTV–om zbog manjka faktora u anamnezi navodi poremećaj krvarenja, kliničar treba razmotriti slijedeće mogućnosti:

Općenito obradu takvih bolesnika treba započeti određivanjem faktora VIII. Ako je faktor VIII nizak, tada bi kliničar trebao učiniti daljnje pretrage kako bi razlučio manjak faktora VIII od von Willebrandove bolesti (vidi dolje). Ako je faktor VIII normalan, pažnju bi trebalo usmjeriti na manjak faktora IX ili XI. Budući da je manjak faktora IX češći, mnogi kliničari prvo određuju faktor IX. Manjak ovih faktora opisan je podrobnije u nastavku ovog koraka.

Manjak faktora VIII (hemofilija A)

Faktor VIII je jedan od rijetkih faktora koagulacije koji se ne stvara u jetri. Smatra se kako do sinteze dolazi u endotelnim stanicama. Manjak faktora VIII ili hemofilija A je spolno–vezano recesivno stanje. Težina kliničke slike hemofilije A ovisi o razini aktivnosti faktora VIII, koja se izražava postotkom od normale.

KLASIFIKACIJA MANJKA FAKTORA VIII

Teški

<1%

Umjereni

1% do 5%

Blagi

>5%

Teški se manjak očituje već u djetinjstvu. Bolesnici pate od ponavljanih krvarenja u zglobove. Bolesnici s umjerenim manjkom ponekad imaju krvarenje u zglobove (hemartroza). Bolesnike s blagim manjkom faktora VIII obično se ne otkrije sve dok se nakon zubarskog ili kirurškog zahvata ne razvije klinički značajno krvarenje.

Za razumijevanje laboratorijskih nalaza u bolesnika s hemofilijom A nužno je raspraviti djelovanje faktora VIII. Faktor VIII postoji u spoju s von Willebrandovim faktorom (vWF). Faktor VIII:C je manji dio spoja koji je odgovoran za aktivnost faktora na zgrušavanje.

Veći dio spoja je faktor vWF:Ag (vWF antigen) koji je odgovoran za von Willebrandovu aktivnost i, prema tome, za adheziju trombocita. Bolesnici s manjkom faktora VIII imat će smanjenje faktora VII:C. Funkcija faktora vWF:Ag, kao i trombocita trebala bi biti normalna.

von Willebrandova bolest

von Willebrandova bolest je najčešći nasljedni poremećaj krvarenja, koji pogađa i do 1% populacije. Kod ove bolesti postoji ili kvantitativni ili kvalitativni defekt von Willebrandova faktora (vWF). Budući da je vWF važan za adheziju trombocita, kliničke manifestacije bolesti su posljedica nemogućnosti trombocita da prianjaju (adheriraju) za subendotel stijenke krvne žile. Premda je vrijeme krvarenja abnormalno u bolesnika s umjerenom ili teškom bolesti, u bolesnika s blagom bolesti ono može biti normalno. Neki podtipovi bolesti se očituju produženim PTV. Ako se sumnja na ovu bolest, treba uraditi sljedeće laboratorijske pretrage i odrediti:

Na aktivnost vWF antigena mogu utjecati drugi faktori. Aktivnost može pojačati akutna infekcija, jako opterećenje, trudnoća i krvarenje. Važno je ne odbaciti dijagnozu von Willebrandove bolesti kad se dobije normalna razina u bolesnika sa znakovima i simptomima koji ukazuju na bolest. U tim je slučajevima mudro ponoviti pretragu u prikladnije vrijeme.

Rezultati gore navedenih pretraga mogu otkriti osobe koje imaju vWF bolest i pružiti neke podatke o mogućem podtipu bolesti.

Različiti podtipovi von Willebrandove bolesti i očekivani laboratorijski nalazi

vWD tip Aktivnost
vWF		 Aktivnost
vWF antigena		 Aktivnost
faktora VIII

1

40–60%

40–60%

40–60%

3

<1%

<1%

<1%

2A

30–50%

70–150%

70–150%

2B

30–50%

70–150%

70–150%

2N

70–150%

70–150%

40–60%

2M

40–60%

40–60%

70–150%

Iz Taylor LJ, “Focus: Hemorrhagic Abnormalities,” Clin Lab Science, 2003, 16(2):114.

Dodatne pretrage (krivulja odgovora na ristocetin, vWF multimerična analiza) mogu biti nužne za određivanje točnog podtipa bolesti.

Manjak faktora IX (hemofilija B)

Manjak faktora IX ili hemofilija B puno je rjeđa nego manjak faktora VIII. Hemofilija B pokazuje spolno–vezani recesivni način nasljeđivanja i klinički se može očitovati blagim do jako izraženim poremećajem krvarenja. Izraženost bolesti ovisi o razini aktivnosti faktora IX. Dijagnoza manjka faktora IX postavlja se posebnom pretragom.

Manjak faktora XI

Manjak faktora XI može se očitovati poremećajem krvarenja. Nasljeđuje se autosomno recesivno i pojavljuje se prvenstveno u Aškenazi Židova (istočnoeuropskog porijekla, op. prev.). U pravilu se spontano krvarenja ne iskazuje baš osobito. Događa se da se dijagnoza ne postavi sve dok bolesnicima ne zatreba kirurški zahvat, kad se prilikom rutinske preoperativne obrade otkrije izolirano produženje PTV–a. Dijagnoza manjka faktora XI postavlja se specifičnom pretragom. Prilikom kirurških zahvata nije zamijećeno obilnije krvarenje.

Kraj odlomka.

7. KORAK – Ima li bolesnik manjak kininogena velike molekularne težine, faktora XII ili prekalikreina?

Manjak kininogena velike molekularne težine, prekalikreina ili faktora XII ne stvara sklonost krvarenju. Budući da je manjak ovih faktora prilično rijetka pojava mnogi laboratoriji nemaju mogućnost otkrivanja njihova manjka. Međutim, nije ni potrebno raditi specifične testove, budući da se kod bolesnika s manjkom jednog od ovih faktora mogu naći sljedeći laboratorijski nalazi koji upućuju na ta stanja:

Kraj odlomka.

8. KORAK – O čemu treba razmišljati kod bolesnika koji ima produženo PTV koje se pretragom “miješanja” ne normalizira?

Kad se PTV nakon pretrage “miješanja” ne vrati unutar raspona normalnih vrijednosti, kliničar bi trebao razmisliti o prisutnosti inhibitora faktora. Tri glavna smjera razmišljanja obuhvaćaju sljedeće:

Produženo PTV uslijed prisutnosti heparina već je razmotreno u 2. i 3. koraku. Ovaj korak je posvećen razlučivanju inhibitora faktora i lupus antikoagulansa.

Da bi razlučio ova dva stanja kliničar mora razmotriti ishod pretrage “miješanja”. Pretraga “miješanja” obuhvaća određivanje PTV–a odmah, kao i 2 sata nakon dodatka normalne plazme. Lupus antikoagulans karakteristično dovodi do neposrednog produženja PTV–a uz sličnu vrijednost i 2 sata kasnije. S druge strane, inhibitori faktora karakteristično ovise o vremenu. Kad se normalna plazma doda plazmi koja sadrži antitijela (inhibitore) na koagulacijski faktor, postoji progresivno produženje PTV–a. Prema tome, ako se PTV progresivno produžuje tijekom 2 sata, bolesnik vjerojatno ima inhibitor faktora.

Ako ishod pretrage “miješanja” ukazuje na inhibitor faktora, proslijediti na 9. korak.

Ako ishod pretrage “miješanja” ukazuje na lupus antikoagulans, proslijediti na 10. korak.

9. KORAK – O kojoj se vrsti faktorskog inhibitora radi?

Ako ishod pretrage “miješanja” ukazuje na faktorski inhibitor, tada se mogu učiniti odgovarajuće pretrage kako bi se utvrdilo protiv kojeg je faktora inhibitor usmjeren. U uobičajenoj kliničkoj praksi testiranje započinje testom probira na antitijela protiv faktora VIII, jer je inhibitor faktora VIII puno češći nego inhibitori ili antitijela protiv drugih faktora unutarnjeg puta. Nerijetko, bolesnici s manjkom faktora VIII ili hemofilijom A razvijaju antitijela na faktor VIII, osobito nakon višestrukih infuzija koncentrata faktora VIII. Antitijela na faktor VIII mogu se također razviti kod sljedećih skupina bolesnika:

U 50% slučajeva ne može se otkriti osnovni poremećaj. Ako ishod testova probira na antitijela na faktor VIII ne ukazuje na postojanje inhibitora faktora VIII, kliničar bi trebao razmotriti antitijela protiv ostalih faktora unutarnjeg puta (aktivacije koagulacije, op. prev.). Trebalo bi učiniti odgovarajuće pretrage.

Kraj odlomka.

10. KORAK – Koje bi pretrage trebalo učiniti kako bi se potvrdilo postojanje lupus antikoagulansa?

Naziv, lupus antikoagulans, nije pravilan, budući da je opisan i u bolesnika koji nemaju SLE. Ostale bolesti povezane s postojanjem lupus antikoagulansa su lijekovima izazvan lupus i ostale autoimune bolesti. Pronađen je čak i u zdravih osoba. Osim toga, obično nije povezan s poremećajem krvarenja; dapače, neki bolesnici s lupus antikoagulansom pokazuju sklonost razvoju tromboze.

Lupus antikoagulans je antifosfolipidno antitijelo. Kao takvo se veže na razne fosfolipide. Fosfolipidi su potrebni za aktivaciju faktora koagulacije u koagulacijskom nizu. Vezanjem za fosfolipide lupus antikoagulans ometa stvaranje ugruška i dovodi do produženog PTV–a. U nekim slučajevima može biti produženo i PV. Bolesti povezane s lupus antikoagulansom su nabrojane u sljedećoj tablici.

BOLESTI POVEZANE S LUPUS ANTIKOAGULANSOM

AUTOIMUNE BOLESTI

Sistemski lupus eritematodes

Reumatoidni artritis

Sindrom primarnih antifosfolipidnih antitijela (APS)

Sindrom preklapanja

LIJEKOVIMA IZAZVAN LUPUS

Hidralazin

Prokainamid

Ostali

LIMFOPROLIFERATIVNE BOLESTI

Maligni limfom

Leukemija vlasastih stanica

Waldenströmova makroglobulinemija

Postojanje lupus antikoagulansa dokazuje se kad se zadovolje sljedeći kriteriji:

Za izvođenje testa neutralizacije trombocita rabe se smrznuti trombociti. Smrznuti trombociti sadrže priličnu količinu fosfolipida na svojoj površini. Kad se dodaju u test za određivanje PTV–a, antifosfolipidna antitijela (lupus antikoagulans) će se vezati za trombocite. Zato oni ne mogu ometati zgrušavanje, što dovodi do normalizacije PTV–a. Ovaj test potvrđuje prisutnost lupus antikoagulansa.

Ako je test na lupusni antikoagulans pozitivan, kliničar bi trebao utvrditi zadovoljava li bolesnik dijagnostičke kriterije antifosfolipidnog sindroma.

Dijagnostički kriteriji su navedeni u sljedećoj tablici.

PRELIMINARNI KRITERIJI ZA KLASIFIKACIJU ANTIFOSFOLIPIDNOG SINDROMA

Smatra se da antifosfolipidni sindrom postoji ako je zadovoljen barem JEDAN od navedenih kliničkih kriterija i barem JEDAN od laboratorijskih kriterija:

KLINIČKI KRITERIJI

Tromboza krvnih žila

  • ≥1 kliničkog napada tromboze arterija, vena ili malih krvnih žila, koji se javlja u bilo kojem tkivu ili organu

Komplikacije u trudnoći

  • ≥1 neobjašnjene smrti morfološki normalnog ploda u 10. ili iznad 10. tjedna gestacije; ili

  • ≥1 prijevremeni porod morfološki normalnog djeteta u 34. ili prije 34. tjedna gestacije; ili

  • ≥3 neobjašnjena uzastopna spontana pobačaja prije 10. tjedna gestacije, uz isključene anatomske ili hormonske abnormalnosti majke i isključene kromosomske abnormalnosti oca i majke

LABORATORIJSKI KRITERIJI

Antikardiolipinska antitijela

  • Umjerena ili visoka razina antikardiolipinskih IgG ili IgM antitijela u krvi nađena u ≥2 navrata, u razmaku od barem 6 tjedana

Antitijela na lupusni antikoagulans

  • Antitijela na lupusni antikoagulans u krvi otkrivena u ≥2 navrata, u razmaku od barem 6 tjedana, prema smjernicama Međunarodne udruge za trombozu i hemostazu

Iz Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, i sur., “International Consensus on Preliminary Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome: Report of an International Workshop,” Arthritis Rheum, 1999, 42:1309.

Pacijente u kojih se sumnja na antifosfolipidni sindrom trebalo bi, osim pretrage na lupusni antikoagulans, testirati i na antitijela usmjerena protiv antikardiolipina i β2–glikoproteina I.

Literatura

Brandt JT, Triplett DA, Alving B i sur., “Criteria for the Diagnosis of Lupus Anticoagulants: An Update”, Thromb Haemost, 1995, 74:1185–90.

Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, i sur., Hematology, Basic Principles and Practice, 3. izd., New York, NY: Churchill Livingstone, 2000.

Jandl JH, Blood, Textbook of Hematology, 2. izd., Boston, MA: Little, Brown and Company, 1996.

Lee GR, Forester J, Lukens J, i sur., Wintrobe’s Clinical Hematology, 10. izd., Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1999.

Martin BA, Branch DW and Rodgers GM, “Sensitivity of the Activated Partial Thromboplastin Time, the Dilute Russell’s Viper Venom Time and the Kaolin Clotting Time for the Detection of the Lupus Anticoagulant: A Direct Comparison Using Plasma Dilutions” Blood Coag Fibrinolysis, 1996, 7:31–8.

Algoritmi:
↑ PTV (normalno PV)
Algoritam 147: ↑ PTV (normalno PV)