Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini - DIO I: HEMATOLOGIJA

14. POSTUPAK S BOLESNIKOM KOJI IMA PRODUŽENO PV (A NORMALNO PTV)

1. KORAK – Koji su uzroci produženog PV (uz normalno PTV)?

PV (protrombinsko vrijeme) je mjera aktivnosti vanjskog (ekstrinzičnog) i običnog puta koagulacije. Uzroci produženog PV [uz normalno PTV (parcijalno tromboplastinsko vrijeme)] nabrojani su u sljedećoj tablici.

UZROCI PRODUŽENOG PV ALI NORMALNOG PTV
ČESTI Bolest jetre (rana) Liječenje varfarinom Manjak vitamina K (rani) RIJETKI DIK (rani) Manjak faktora VII Inhibitor faktora VII Lupus antikoagulans

Proslijediti na 2. korak.

2. KORAK – Je li PV lažno produženo?

Prije početka obrade u cilju utvrđivanja uzroka produženog PV–a, kliničar mora biti siguran kako PV nije lažno produženo. Lažno produženje PV–a može se dogoditi ako je u epruveti premalo krvi. Također je važno da se uzorak krvi za određivanje PV–a uzme iz krvne žile u koju nije uvedena infuzija. To je važno zato jer je opisano produženje PV–a zbog miješanja intravenskih tekućina s krvlju. Lažno produženje PV–a može se javiti i u bolesnika s policitemijom (hematokrit >55%).

Ako se sumnja da je PV lažno produženo, tada treba ponoviti nalaz, pazeći pri tom da se izbjegnu uzroci koji mogu dovesti do lažnog produženja.

Ako je ponovljeno PV normalno, zaustaviti se ovdje.

Ako je ponovljeno PV produženo, proslijediti na 3. korak.

Ako ne postoji sumnja da je produženje PV–a lažno, proslijediti na 3. korak.

3. KORAK – Prima li bolesnik varfarin?

Varfarin inhibira gama–karboksilaciju ostataka glutaminske kiseline na nizu faktora koagulacije odgovornih za PV. Zbog toga je liječenje varfarinom povezano s produženim PV. Zapravo, svim bolesnicima koji primaju varfarin trebalo bi kontrolirati PV kao i izračunati internacionalni omjer normalizacije (international normalization ratio–INR). Doza varfarina podešava se prema vrijednosti INR–a, a mora se kretati unutar terapijskog raspona.

U kliničkoj praksi dovoljan je uvid u terapijsku listu pa da se produženo PV pripiše uzimanju varfarina. U rijetkim slučajevima produženo PV može biti posljedica namjernog ili slučajnog uzimanja varfarina. Namjerno uzimanje varfarina viđa se prvenstveno u bolesnika s težim psihijatrijskim poremećajima. Budući da mnogi od tih bolesnika uporno poriču uzimanje varfarina, na namjerno uzimanje varfarina trebalo bi posumnjati kod svakog bolesnika s neobjašnjivim produženjem PV–a. Dijagnoza se može postaviti mjerenjem razine varfarina u serumu.

Ako bolesnik uzima varfarin, zaustaviti se ovdje.

Ako bolesnik ne uzima varfarin, proslijediti na 4. korak.

4. KORAK – Ima li bolesnik manjak vitamina K ili jetrenu bolest?

Ako bolesnik ne uzima varfarin, produženo PV je vjerojatno posljedica manjka vitamina K ili jetrene bolesti. O tome će se podrobnije raspravljati u nastavku ovog koraka.

Manjak vitamina K

Za normalnu sintezu o vitaminu K ovisnih faktora zgrušavanja (II, VII, IX i X) potrebna je odgovarajuća opskrba vitaminom K. Kad vitamina K nedostaje, ovi faktori zgrušavanja ne obavljaju svoju zadaću kako treba i u osnovi su neaktivni. Kod manjka vitamina K najprije dolazi do produženja PV, a tek zatim do produženja PTV, a to je posljedica kratkog poluvremena života faktora VII. Čim se manjak vitamina K pogorša, može se zamijetiti produženje kako PV–a, tako i PTV–a. Uzroci manjka vitamina K nabrojani su u sljedećoj tablici.

UZROCI MANJKA VITAMINA K
NEODGOVARAJUĆI UNOS
LIJEČENJE ANTIBIOTICIMA*
MALAPSORPCIJA†

*Dva glavna izvora vitamina K su unos hranom i sinteza vitamina K u debelom crijevu od strane crijevnih bakterija. Primjena antibiotika može promijeniti crijevnu floru do te mjere da bakterijska sinteza vitamina K bude oštećena, što vodi do produženog PV–a. Nerijetko je manjak vitamina K posljedica i neodgovarajućeg unosa hranom i antibiotske terapije.

†Svaki proces koji pogađa enterohepatičnu cirkulaciju može dovesti do poremećene apsorpcije vitamina topljivih u mastima, uključujući i vitamin K. Primjeri su primarna bilijarna ciroza, kolestatski hepatitis i drugi poremećaji kolestaze. Vitamin K se apsorbira prvenstveno u ileumu; zbog toga bolesti crijeva poput sprue ili regionalnog enteritisa mogu također izazvati malapsorpciju vitamina K.

Kliničar bi trebao poznavati lijekove i toksine, antagoniste djelovanja vitamina K. Jedan od primjera je namjerno ili slučajno uzimanje sredstava za trovanje štakora. Čak i jedna doza može izazvati produženje PV–a koje, u nekim slučajevima traje i duže od godinu dana. Slično varfarinu, sredstva za deratizaciju produžuju PV inhibirajući djelovanje vitamina K. Ako se sumnja na to, treba izvršiti specifične pretrage seruma. Drugi lijekovi koji mogu izazvati stanja slična manjku vitamina K su: acetilsalicilna kiselina (u prevelikim dozama), moksalaktam i cefamandol.

Bolest jetre

Većina se faktora zgrušavanja sintetizira u jetri. Zbog toga, bolesti jetre (akutni hepatitis ili kronična bolest jetre/ciroza) mogu izazvati smanjeno stvaranje tih faktora zgrušavanja. U ranim ili blažim oblicima jetrene bolesti to se može očitovati samo produženim PV–om. S napredovanjem jetrene bolesti ili dovoljno razvijenom bolešću, uz produženje PV–a može se javiti i produženje PTV–a. Postojanje jetrene bolesti obično je klinički očito, a potvrđuje se biokemijskim nalazima i slikovnim pretragama.

Razlučivanje manjka vitamina K od jetrene bolesti

Za razlučivanje manjka vitamina K od jetrene bolesti korisno je primijeniti vitamin K i pratiti je li došlo do promjene PV–a. Kod bolesnika s manjkom vitamina K, primjena vitamina K će dovesti do normalizacije PV–a. Suprotno, kad se jetrenim bolesnicima daje vitamin K, PV će ostati produžen. Međutim, kliničar treba znati kako se manjak vitamina K može razviti kod pacijenata s bolesnom jetrom, te da će u tom slučaju doći do djelomične promjene PV–a.

Ako se PV normalizira nakon primjene vitamina K, bolesnik ima manjak vitamina K. Zaustaviti se ovdje.

Ako se PV ne mijenja nakon primjene vitamina K, vjerojatno je posrijedi jetrena bolest. Proslijediti na 5. korak.

5. KORAK – Ima li bolesnik doista jetrenu bolest?

Kad primjena vitamina K ne dovede do normalizacije nalaza PV–a, najvjerojatnije se radi o jetrenoj bolesti. Bolesnike s karakterističnom kliničkom slikom, biokemijskim nalazima i slikovnim pretragama koje ukazuju na jetrenu bolest nije potrebno dalje dijagnostički obrađivati jer se produženo PV može pripisati jetrenoj bolesti. Međutim, u nekim slučajevima nije jasno ima li pacijent jetrenu bolest. U tim slučajevima kliničar treba razmotriti ostale uzroke produženja PV–a koji ne reagiraju na liječenje vitaminom K. Takvi rijetki uzroci produženja PV–a su:

• manjak faktora VII
• inhibitor ili antitijela na faktor VII
• lupus antikoagulans

Proslijediti na 6. korak.

6. KORAK – Kakav je ishod pretrage “miješanja”?

Pretraga “miješanja”, poznata i kao probir na inhibitor, obavlja se ponavljajući nalaz PV–a, koristeći mješavinu jednakih dijelova bolesnikove plazme i plazme zdrave osobe. Pretraga miješanjem pomoći će pri određivanju je li produženo PV posljedica manjka faktora ili prisutnosti inhibitora toga faktora.

Ako pretraga “miješanja” pokazuje normalizaciju PV–a, tada postoji manjak faktora. Ako se PV ne normalizira, to ukazuje na postojanje inhibitora faktora.

Ako je pretraga “miješanja” dovela do vraćanja PV–a na normalu, proslijediti na 7. korak.

Ako pretraga “miješanja” nije dovela do vraćanja PV–a na normalu, proslijediti na 8. korak.

7. KORAK – Na što treba pomišljati kod bolesnika s produženim PV koje se pretragom “miješanja” normalizira?

Ako se PV pretragom “miješanja” vrati na normalne vrijednosti, kliničar bi trebao uzeti u obzir sljedeće uzroke:

• manjak vitamina K (Vidi 4. korak!)
• jetrenu bolest (Vidi 4. korak!)
• manjak faktora VII

Manjak faktora VII može se naslijediti ili steći. Obje su vrste manjka faktora VII rijetke. Ako se ne ustanovi jetrena bolest ili manjak vitamina K, kliničar bi trebao odrediti razinu faktora VII kako bi postavio dijagnozu.

Kraj odlomka.

8. KORAK – O čemu treba razmišljati kod bolesnika čije se produženo PV nakon pretrage “miješanja” ne normalizira?

Ako se PV nakon pretrage “miješanja” ne vraća na normalu, kliničar bi trebao razmotriti sljedeće uzroke:

• inhibitor ili antitijela na faktor VII
• lupus antikoagulans

Lupus antikoagulans je puno češći uzrok nego inhibitor faktora VII (opisana su samo 4 slučaja potonjeg). Većina slučajeva lupus antikoagulansa očituje se produženjem PTV–a sa ili bez produženja PV–a. Međutim, ponekad se kod bolesnika koji imaju lupus antikoagulans može naći produženo PV, ali normalno PTV.

U cilju razlučivanja ovih dviju mogućnosti klinčar bi trebao ispitati rezultate pretrage “miješanja”. Pretraga “miješanja” obuhvaća određivanje PV–a odmah, kao i 2 sata nakon dodatka normalne plazme. Lupus antikoagulans karakteristično dovodi do neposrednog produženja PV–a uz sličnu vrijednost i 2 sata kasnije. S druge strane, inhibitori faktora karakteristično ovise o vremenu. Kad se normalna plazma doda plazmi koja sadrži antitijela na koagulacijski faktor, postoji progresivno produženje PV–a. Prema tome, ako se PV progresivno produžava tijekom 2 sata, bolesnik vjerojatno ima inhibitor faktora. Međutim, ako dođe do neposrednog produženja PV–a, bolesnik vjerojatno ima lupus antikoagulans.

Postojanje inhibitora faktora može se potvrditi odgovarajućim pretragama. Kad se razmišlja o lupus antikoagulansu dijagnoza se može potvrditi izvođenjem testa razrijeđenim Russellovim zmijskim otrovom, vremenskim kaolinskim testom zgrušavanja ili jednim od fosfolipidnih testova.

Literatura

Brandt JT, Triplett DA, Alving B i sur., “Criteria for the Diagnosis of Lupus Anticoagulants: An Update”, Thromb Haemost, 1995, 74:1185–90.

Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, i sur., Hematology, Basic Principles and Practice, 3. izd., New York, NY: Churchill Livingstone, 2000.

Jandl JH, Blood, Textbook of Hematology, 2. izd., Boston, MA: Little, Brown and Company, 1996.

Lee GR, Forester J, Lukens J, i sur., Wintrobe’s Clinical Hematology, 10. izd., Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1999.

Martin BA, Branch DW and Rodgers GM, “Sensitivity of the Activated Partial Thromboplastin Time, the Dilute Russell’s Viper Venom Time and the Kaolin Clotting Time for the Detection of the Lupus Anticoagulant: A Direct Comparison Using Plasma Dilutions” Blood Coag Fibrinolysis, 1996, 7:31–8.