Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini - DIO I: HEMATOLOGIJA

11. TROMBOCITOPENIJA

Trombocitopenija se ne očituje kod svih bolesnika s krvarenjem u sluznice i točkastim (petehije) ili mrljastim (ekhimoze) krvarenjima u kožu. Raznolikost kliničke slike u određenoj mjeri je povezana sa stupnjem izraženosti trombocitopenije, kao što pokazuje sljedeća tablica.

Opasnost od krvarenja u bolesnika s trombocitopenijom

Broj trombocita	Opasnost od krvarenja
>100.000/µL	Nema abnormalnog krvarenja, čak ni nakon kirurškog zahvata
50.000–100.000/µL	Bolesnik može krvariti dulje od normale nakon teške ozljede
20.000–50.000/µL	Do krvarenja dolazi pri manjoj ozljedi
<20.000/µL	Bolesnik može spontano krvariti

U mnogim se slučajevima ne sumnja na nizak broj trombocita, već se trombocitopenija otkriva slučajno, pri rutinski učinjenoj KKS.

Uzroci trombocitopenije

Uzroci trombocitopenije nabrojani su u sljedećoj tablici.

UZROCI TROMBOCITOPENIJE
LAŽNA (pseudotrombocitopenija)
SMANJENO STVARANJE
Manjak vitamina B12
Manjak folata
Potiskivanje koštane moždine
Leukemija
Limfom
Metastatski tumor
Mijelofibroza
Granulomatozna bolest
Mijelodisplastični sindrom
Aplastična anemija
Čista megakariocitna aplazija
Lijekovi
Citotoksični (kemoterapeutici, imunosupresivi)
Estrogeni
Tiazidski diuretici
Zračenje
Toksini
Alkohol
Kokain
Infekcija
Manjak željeza
Prirođena
Trombocitopenija s agenezom radiusa
May–Hegglinova anomalija
Wiskott–Aldrichov sindrom
Bernard–Soulierov sindrom
Sindrom sivih trombocita
Alportov sindrom

Neki od glavnih uzroka trombocitopenije opisani su u nastavku ovog poglavlja.

Imunološki posredovana trombocitopenična purpura

Imunološki posredovana trombocitopenična purpura, poznata i kao ITP, je stanje obilježeno razvojem antitijela protiv trombocita. Stvaranje tih antitijela dovodi do imunološki posredovane trombocitopenije. Opisana su dva oblika ITP: akutni i kronični.

Akutni oblik je češći u djece, a u pravilu se javlja nakon oporavka od infekcije. Najčešće bolesnik ima nespecifičnu virusnu infekciju, premda ponekad akutna ITP nastane pri oporavku od bakterijske infekcije.

Premda se u odraslih može razviti akutna ITP, bolest se češće pojavljuje postupno (kronična ITP). Većina odraslih ne sjeća se prethodne virusne ili bakterijske infekcije. Otprilike 90% oboljelih mlađe je od 40 godina. Zanimljivo je da kronični oblik ITP–a češće pogađa žene.

Dijagnoza ITP–a se postavlja isključivanjem. Sve napore treba usmjeriti isključivanju ostalih uzroka trombocitopenije. Budući da za ITP nije karakteristična splenomegalija, fizikalni pregled tog organa trebao bi navesti na razmatranje drugog uzroka. Nalaz KKS–a ne pokazuje druge abnormalnosti osim smanjenog broja trombocita. Hemoglobin je u pravilu normalan, osim ukoliko trombocitopenija nije izazvala značajnije krvarenje. Razmaz periferne krvi može pokazati veći postotak krupnih trombocita.

I dok u većini slučajeva ITP–a aspiracija i biopsija koštane moždine nisu potrebne, ako se učine, pregled koštane moždine pokazat će normalne granulocitne i eritrocitne prekursore. Povećanje broja megakariocita odgovara dijagnozi.

U gotovo 75% bolesnika s kroničnom ITP mogu se otkriti autoantitijela na trombocite. Premda su antitrombocitna antitijela uključena u patogenezu ITP–a, za postavljanje dijagnoze ITP–a nije potrebo dokazati njihovo postojanje. Unatoč raspoloživosti testova na antitrombocitna antitijela, oni nisu postali standardni dio dijagnostičke obrade zbog problema vezanih za osjetljivost i specifičnost.

Trombocitopenija u trudnoći

Gotovo u 5% žena će se tijekom trudnoće razviti trombocitopenija. Mnogi od tih slučajeva su posljedica gestacijske trombocitopenije koju valja razlikovati ne samo od ITP–a već i od drugih uzroka s trudnoćom povezanih trombocitopenija, poput eklampsije, medikamentne trombocitopenije, diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), HIV–a i TTP/HUS. Klinički nalazi koji govore u prilog gestacijske trombocitopenije, a protiv ITP–a su negativna anamneza glede trombocitopenije prije trudnoće kao i broj trombocita >50.000/µL. Ako broj trombocita padne na <50.000/µL, treba ozbiljno razmisliti o mogućnosti ITP–a. Dijagnostički kriteriji za gestacijsku trombocitopeniju su navedeni u sljedećoj tablici.

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI GESTACIJSKE TROMBOCITOPENIJE
• blaga trombocitopenija
• asimptomatska trombocitopenija
• pozitivna anamneza o prethodnoj trombocitopeniji
• razvoj trombocitopenije tijekom trudnoće
• izostanak fetalne trombocitopenije
• trombocitopenija se povlači nakon poroda

Detaljniji opis stanja koja mogu uzrokovati trombocitopeniju tijekom trudnoće potražite u poglavlju o preeklampsiji.

Bolest vezivnog tkiva

Niz bolesti vezivnog tkiva može biti povezano s imunološki posredovanom trombocitopenijom. Trombocitopenija je opisana u do 26% bolesnika sa SLE. U nekim slučajevima SLE–a, imunološku trombocitopeniju može pratiti autoimuna hemolitična anemija. To se naziva Evansovim sindromom. Evansov sindrom je opisan i u bolesnika bez kliničkih obilježja koja bi ukazivala na bolest vezivnog tkiva.

Infekcija

Glavni uzrok trombocitopenije je virusna infekcija. Između mnogih drugih tu spada infektivna mononukleoza, CMV i HIV. U većini tih slučajeva, bolesnik anamnestički otkriva nedavne simptome koji ukazuju na virusnu infekciju.

Trombocitopenija viđena u bolesnika s HIV–om može biti imunološki posredovana ili neimunološkog porijekla, ali čini se da je većina slučajeva posljedica neučinkovite proizvodnje trombocita. Nije rijetkost da je uzrokuje više faktora. Osim imunološki posredovane trombocitopenije, trombocitopenija u oboljelih od HIV–a može biti posljedica potiskivanja koštane moždine granulomatoznom bolešću ili izazvana lijekovima. Ako je HIV trombocitopenija imunološki posredovana, može se pojaviti bilo kada tijekom infekcije HIV–om. Može se čak pojaviti i kad je količina virusa mala, a broj CD4 limfocita relativno dobro očuvan.

Trombocitopenija se osim uz virusne bolesti, može pojaviti i uz infekcije izazvane bakterijama (gram–pozitivne i negativne), mikoplazmama, rikecijama, te kod sifilisa i malarije.

Dilucijska trombocitopenija

Ovo je čest uzrok trombocitopenije u hospitaliziranih bolesnika koji su izgubili značajnu količinu krvi. Agresivnom primjenom intravenskih tekućina broj trombocita pada.

Iradijacija (zračenje)

Radioterapiju može zakomplicirati razvoj trombocitopenije. Oštećenje nastaje u koštanoj moždini, a zahvaća megakariocite prije nego cirkulirajuće trombocite. Trombocitopenija se u pravilu pojavljuje 7–10 dana nakon radioterapije.

Alkohol

Trombocitopenija je česta u teških alkoholičara. Premda smanjen broj trombocita može biti posljedica supresije koštane moždine inducirane alkoholom, u toj su populaciji značajna još dva uzroka: manjak folata i hipersplenizam zbog kronične jetrene bolesti. Trombocitopenija je u pravilu blaga do umjerena, ali se može naći i teška trombocitopenija, posebno kad postoji više faktora (npr. manjak folata + supresija koštane moždine inducirana alkoholom).

Zloćudna bolest

Limfoproliferativne bolesti poput kronične limfatične leukemije i limfoma mogu također biti udružene s imunološki posredovanom trombocitopenijom. Međutim, češće je trombocitopenija posljedica smanjenog stvaranja trombocita zbog infiltracije koštane moždine ili zbog liječenja raka citostaticima. Premda je imunološki posredovana trombocitopenija također opisana i u bolesnika s čvrstim tumorima, ta je udruženost rijetka.

Lijekovima izazvana trombocitopenija

Niz različitih lijekova bilo je povezano s trombocitopenijom. U mnogim je slučajevima trombocitopenija imunološki posredovana. Zapravo, preko 50 lijekova je optuženo za izazivanje imunološki posredovane trombocitopenije. Kliničar bi trebao saznati za sve lijekove koje bolesnik uzima (propisane na recept i bez recepta). Lijekovi koji su često osumnjičeni za trombocitopeniju navedeni su u sljedećoj tablici.

LIJEKOVI KOJI ČESTO IZAZIVAJU IMUNOLOŠKI POSREDOVANU TROMBOCITOPENIJU
ANTIBIOTICI	OSTALI
penicilin	kinin
beta–laktamski antibiotici	kinidin
sulfa lijekovi	heparin
rifampin	digoksin
ANTIKONVULZIVI	amrinon
fenitoin	alfa–metildopa
valproična kiselina	klortalidon
karbamazepin	furosemid
H2 –BLOKATORI	soli zlata
cimetidin	interferoni
ranitidin	cjepivo Mo–Pa–Ru
ANALGETICI	penicilamin
paracetamol	prokainamid
acetilsalicilna kiselina
ibuprofen
indometacin
ostali NSAID

Većina slučajeva medikamentne trombocitopenije je posljedica djelovanja nedavno uvedenih lijekova u terapiju. Zapravo, srednje vrijeme potrebno za pojavu niskog broja trombocita je 2 tjedna. Unatoč tome, opisani su i slučajevi u kojima je bolesnik lijek uzimao i 3 godine. Dijagnoza medikamentne trombocitopenije postavlja se ako se nakon ukidanja osumnjičenog lijeka broj trombocita vrati na normalu. U većini se slučajeva trombocitopenija povlači 5–7 dana nakon prestanka primjene lijeka. Ponekad trombocitopenija traje duže zbog polaganog izlučivanja lijeka ili njegovih metabolita iz tijela. Iako pojava trombocitopenije nakon ponovne provokacije predstavlja čak jači dijagnostički dokaz, kliničar bi trebao biti oprezan jer ponovna provokacija može biti opasna. Neki bolesnici reagiraju teškom trombocitopenijom nakon ponovne provokacije dotičnim lijekom. Ako je dotični lijek krivac, ponovna provokacija će dovesti do trombocitopenije unutar 3 dana od primjene.

Premda je test na antitijela protiv trombocita dostupan u dijagnostici medikamentne trombocitopenije, obično se ne vrši jer rezultati često nisu raspoloživi u trenutku kad kliničar mora donijeti terapijsku odluku. Osim toga, određivanje antitijela je nepraktično, a negativni rezultati testa ne isključuju dijagnozu.

Heparinom izazvana trombocitopenija

Kod svakog bolesnika koji ima nizak broj trombocita važno je razmotriti heparinom izazvanu trombocitopeniju, jer su ti bolesnici izloženi povećanoj opasnosti od tromboze. Trombocitopenija uslijed liječenja heparinom može se razviti u 1% do 5% bolesnika. U većini je slučajeva zapaženo sniženje broja trombocita unutar 6–10 dana nakon početka liječenja heparinom. Međutim, ako je bolesnik u prošlosti već primao heparin, trombocitopenija se može razviti i prije. Važno je shvatiti kako i male doze heparina mogu dovesti do trombocitopenije. U biti, trombocitopenija izazvana heparinom opisana je nakon primjene niskih doza heparina za ispiranje žilnih katetera.

Smatra se kako je niskomolekularni heparin manje imunogen i da uzrokuje manji broj slučajeva trombocitopenije u odnosu na standardni. Bez obzira na to, imunološki posredovana trombocitopenija opisana je uz primjenu niskomolekularnog heparina. Budući da između te dvije vrste heparina postoji jako izražena križna reaktivnost, često nije moguće, u slučaju pojave trombocitopenije, zamijeniti standardni heparin onim niske molekularne težine.

Premda je pretraga na heparinom izazvanu trombocitopeniju moguća, u većini se laboratorija ne izvodi rutinski. Osim toga, nijedna od dostupnih pretraga za dijagnosticiranje heparinske trombocitopenije nije dovoljno osjetljiva ni specifična pa se dijagnoza uglavnom postavlja klinički. U svakodnevnoj kliničkoj praksi, povlačenje trombocitopenije nakon ukidanja heparina potvrđuje dijagnozu.

HEPARINSKA TROMBOCITOPENIJA TIP I (neimuna, neidiosinkratična)
Napad trombocitopenije se javlja zarana po kontaktu, općenito u prvih nekoliko dana u dotad zdravih bolesnika i unutar prvih nekoliko sati u bolesnika koji su već bili u kontaktu.
Blaga trombocitopenija: broj trombocita pada za 10% do 30%
Kliničke manifestacije: ne postoje
Mehanizam: agregacija trombocita potaknuta heparinom
Prava učestalost: promjenljiva, ali česta
Biološke posljedice: napad prolazan; broj se normalizira čak i kad se s terapijom nastavi
Terapija: ne postoji
Odnos sa HIT II: nejasan, ali vjerojatno ne postoji

Iz Walenga JM, i sur., Hematol Oncol Clin N Am, 2003, 17:265.

From Walenga JM i sur., Hematol Oncol Clin N Am, 2003, 17:261.

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

TTP se očituje s pet znakova: trombocitopenijom, mikroangiopatskom hemolitičnom anemijom (>96%), neurološkim simptomima (>92%), vrućicom (98%) i zahvaćanjem bubrega (88%). Poremećaj bubrežne funkcije obično je blag. Razina serumskog kreatinina rijetko se podiže >3 mg/dL. Pretraga mokraće može otkriti proteinuriju, hematuriju i cilindre.

Kliničar treba znati da je TTP tek jedan od uzroka mikroangiopatske hemolitične anemije i trombocitopenije. Izraz “mikroangiopatska” označava začepljenje malih krvnih žila uslijed raspadanja eritrocita. To izaziva pojavu shistocita i stanica poput kacige u razmazu periferne krvi. Ostali uzroci mikroangiopatske hemolitičke anemije i trombocitopenije navedeni su u sljedećoj tablici.

UZROCI MIKROANGIOPATSKE HEMOLITIČKE ANEMIJE I TROMBOCITOPENIJE
TROMBOTIČNA TROMBOCITOPENIČNA PURPURA (TTP)
HEMOLITIČKO–UREMIČKI SINDROM (HUS)
DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA (DIK)
MALIGNA HIPERTENZIJA
PREEKLAMPSIJA / EKLAMPSIJA
HELLP SINDROM*
SKLERODERMIJA POVEZANA S HTN I ZATAJENJEM BUBREGA
VASKULITIS
KAVERNOZNI HEMANGIOM (Kasabach–Merrittov sindrom)
DISEMINIRANI KARCINOM
REAKCIJA ODBACIVANJA ALOTRANSPLANTATA BUBREGA
UMJETNI SRČANI ZALISCI (koji loše funkcioniraju)

*HELLP sindrom se odnosi na s preeklampsijom povezanu hemolitičnu anemiju uz povišenje jetrenih enzima i sniženje broja trombocita.

TTP se mora razlikovati od gore navedenih uzroka. U svakodnevnoj kliničkoj praksi HUS i DIK su glavne diferencijalno dijagnostičke mogućnosti. Postojanje koagulacijskih abnormalnosti (produženje PV – protrombinskog vremena, PTV – parcijalnog tromboplastinskog vremena i D–dimera) podržava dijagnozu DIK–a. TTP nije povezana s koagulacijskim abnormalnostima sve dok se ne razvije značajnija nekroza, kad se može razviti i DIK.

Za razliku od TTP, HUS prvenstveno pogađa djecu. HUS se očituje trijasom: akutno zatajenje bubrega, trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitična anemija. Akutno zatajenje bubrega kod HUS–a često je izraženije nego ono koje se viđa kod TTP–a. Vrućica i neurološki poremećaji nisu tipične osobine HUS–a. Nedavno je ustanovljeno da bolesnici s TTP–om imaju manjak proteaze koja cijepa vWF. Ova abnormalnost nije nađena kod HUS–a. Sada je raspoloživ test za otkrivanje ove abnormalnosti, koji će kliničarima pomoći da razluče ova dva poremećaja. Manjkavost sadašnjeg testiranja je činjenica da rezultati nisu dostupni u trenutku kad se mora donijeti odluka o terapiji.

U većini slučajeva TTP–a dijagnoza je prilično sigurna. Kad je dijagnoza dvojbena, kliničar se može odlučiti na biopsiju kože, zubnog mesa ili koštane moždine. Nalazi biopsije koji odgovaraju TTP–u opisani su u 40% do 60% bolesnika.

Hipersplenizam

Hipersplenizam je prilično čest uzrok trombocitopenije uslijed zadržavanja trombocita. U bolesnika s hipersplenizmom broj trombocita rijetko pada na <30.000/µL. Broj trombocita manji od ovoga treba nagnati na potragu za dodatnom ili drugom etiologijom. Premda također mogu biti prisutne leukopenija i/ili anemija, u nekim slučajevima može biti prisutna samo trombocitopenija.

Otkrivanje splenomegalije prilikom fizikalnog pregleda govori u prilog dijagnozi. Međutim, istraživanja su pokazala da se fizikalnim pregledom mnogi slučajevi splenomegalije ne otkriju. Zbog toga, u nekim slučajevima može biti potrebno procijeniti veličinu slezene slikovnim pretragama (npr. ultrazvučnim pregledom).

Postupak s bolesnikom koji ima trombocitopeniju

Prije nego se započne obrada trombocitopenije nije loše potvrditi postojanje niskog broja trombocita. Normalno se nađe 8–20 trombocita u mikroskopskom polju pod velikim povećanjem (imerzijsko povećanje od 1000 puta). Jedan od načina potvrde trombocitopenije je da se izračuna broj trombocita u 8–10 polja i taj broj pomnoži sa 2000. Ako se postupak uradi ispravno, dobiveni bi broj trebao biti vrlo blizu vrijednosti koju je dao automatski brojač.

Lažni uzroci trombocitopenije nisu rijetki. Neznanje da se prepozna lažna trombocitopenija, poznata i kao pseudotrombocitopenija, može voditi do opsežnih i nepotrebnih pretraga.

Osim toga, neprepoznata lažna trombocitopenija može imati ozbiljne posljedice za bolesnika, ako se pacijentu pogrešno dijagnosticira drugi uzrok trombocitopenije. U tim se slučajevima može primijeniti neadekvatna terapija koja može biti i štetna za pacijentovo zdravlje.

Iz toga je razloga pregled razmaza periferne krvi nužan kod svakog bolesnika s trombocitopenijom. Pregled razmaza može pomoći pri isključivanju uzroka pseudotrombocitopenije navedenih u sljedećoj tablici.

UZROCI PSEUDOTROMBOCITOPENIJE
NEODGOVARAJUĆI NAČIN UZIMANJA KRVI ZA ANALIZU*	AGREGACIJA TROMBOCITA EX VIVO
DIVOVSKI TROBOCITI†	Ovisna o EDTA‡
TROMBOCITNI SATELITIZAM	Ovisna o ostalim antikoagulantnim aglutininima
HLADNI AGLUTININI

*Nepažljivo vađenje krvi uz neodgovarajuću količinu antikoagulansa može dovesti do djelomičnog zgrušavanja uzorka krvi pa se može dobiti nizak broj trombocita.

†Određena stanja (npr. mijeloproliferativni poremećaji, nasljedni poremećaji trombocita) su povezana s postojanjem divovskih trombocita. Neki automatski brojači kod krvnih pretraga mogu ne prepoznati te trombocite kao trombocite. U takvim slučajevima laboratorijski nalaz koji pokazuje nizak broj trombocita može biti netočan.

‡O EDTA ovisna pseudotrombocitopenija je čest uzrok lažne trombocitopenije. Pregled razmaza periferne krvi može otkriti gomilanje (sljepljivanje) trombocita ili satelitizam, što se odnosi za adherenciju trombocita za neutrofile. U prilog dijagnozi ide normalan broj trombocita kad se upotrijebi drugi antikoagulans (npr. citrat ili heparin).

Prilageđeno iz Loscalzo J i Schafer AI, Thrombosis and Hemorrhage, 2. izd., Baltimore MD: Williams and Wilkins, 1998, 462.

Pseudotrombocitopeniju bi trebalo uzeti u obzir kod svakog bolesnika s trombocitopenijom, osobito kad se pojavi u osoba koje nemaju poremećaja krvarenja vezanih za trombocitopeniju. Ponekad, pseudotrombocitopenija može biti povezana s pseudoleukocitozom. Lažno povišeni broj leukocita nastaje jer automatski brojač broji slijepljene trombocite kao leukocite.

U drugim slučajevima, pseudotrombocitopenija može biti povezana s pseudoleukopenijom. Lažno nizak broj leukocita može se dobiti kad trombociti adheriraju za leukocite (satelitizam). U tim se slučajevima veliki broj trombocita i leukocita ne broji se ni kao trombociti niti kao leukociti.

Osim potvrđivanja postojanja prave trombocitopenije, razmaz periferne krvi može dati i druge smjernice za otkrivanje etiologije trombocitopenije, kao što pokazuje sljedeća tablica.

Značaj razmaza periferne krvi pri razjašnjavanju etiologije trombocitopenije

Nalaz razmaza periferne krvi	Stanje na koje ukazuje
Atipični limfociti	Virusna etiologija (npr. infektivna mononukleoza) Limfoproliferativna bolest
Raspadnuti eritrociti (shistociti ili stanice poput kacige)	Mikroangiopatska hemolitična anemija (npr. DIK, TTP, HUS)
Diseritopoetične osobine Anizopoikilocitoza Bazofilne punktacije Eritrociti s jezgrom Vakuolizirani eritrociti Disgranulopoetične osobine Neutropenija Nezreli granulociti Hipogranularnost Pseudo–Pelger–Huetova anomalija Mijeloblasti (<5%) Dismegakariopoetske osobine Trombocitopenija Veliki trombociti Hipogranularnost	Mijelodisplastični sindrom
Ovalni makrociti Hipersegmentirani neutrofili	Manjak vitamina B12 ili folata
Sferociti Izrazitija retikulocitoza	Autoimuna hemolitična anemija s trombocitopenijom (Evansov sindrom)
Blasti	Leukemija
Leukoeritroblastoza (eritrociti u obliku suze uz nezrele prekursore eritrocita i leukocita)	Mijeloftiza (potiskivanje ili infiltracija koštane moždine)
Skretanje DKS ulijevo (nesegmentirani, metamijelociti) uz Döhleova tjelešca i vakuolizaciju citoplazme	Bakterijska infekcija / sepsa

Daljnja obrada bolesnika s trombocitopenijom ovisi o nalazu razmaza periferne krvi. Ako se nađu hipersegmentirani neutrofili, trebalo bi odrediti razinu folata i vitamina B₁₂. Prisutnost atipičnih limfocita trebala bi navesti na razmišljanje o virusnim uzrocima. Ako razmaz periferne krvi pokazuje sferocite i retikulocite, znakove koji ukazuju na Evansov sindrom, trebalo bi učiniti indirektni Coombsov test. Kad se sumnja na bakterijsku sepsu trebalo bi učiniti hemo– i urinokulture. Kad se opazi leukoeritroblastoza, blasti ili obilježja mijelodisplazije, za potvrdu dijagnoze nužan je pregled koštane moždine.

Ako razmaz periferne krvi pokazuje shistocite i stanice poput kacige, kliničar bi trebao tražiti uzrok mikroangiopatske hemolitične anemije. Prvi u obzir dolaze HUS, TTP i DIK. Laboratorijske pretrage potrebne za razlikovanje potonjih su PV, PTV, D–dimeri, LDH i serumski kreatinin. DIK se može razlikovati od HUS–a i TTP–a jer je obično udružen s povišenjem PV i PTV. Za TTP je karakteristično pet elemenata: mikroangiopatska hemolitična anemija, trombocitopenija, vrućica, neurološki simptomi i poremećaj rada bubrega, ali se svih pet sastavnica ne manifestira uvijek. Dijagnoza HUS–a vjerojatnija je u bolesnika koji ima trijas: trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitična anemija i akutno zatajenje bubrega. Od ključne je važnosti što prije postaviti dijagnozu HUS–a i TTP–a, jer odgađanje liječenja može dovesti do značajnog povećanja morbiditeta i mortaliteta.

Laboratorijski nalazi u odabranim poremećajima koji uzrokuju trombocitopeniju

	ITP	TTP	DIK	Evansov sindrom	HUS
Trombociti	↓	↓	↓	↓	↓
PV / PTV	normalno	normalno	↑	normalno	normalno
Coombsov test	(–)	(–)	(–)	(+)	(–)
Anemija	(–)	MAHA	MAHA	AIHA	MAHA
Razmaz		shistociti	shistociti	sferociti	shistociti
↓ fibrinogen, ↑ FSP	(–)	(–)	(+)	(–)	(–)

MAHA = mikroangiopatska hemolitička anemija; AIHA = autoimuna hemolitička anemija

Ako se u perifernom razmazu ne otkrije nikakva abnormalnost karakteristična za određenu etiologiju, kliničar bi trebao razmotriti sljedeća dva uzroka trombocitopenije.

1. Trombocitopeniju izazvanu lijekovima

Trombocitopenija izazvana lijekovima opisana je nakon primjene niza različitih lijekova (vidi gore). Zato bi svim bolesnicima s trombocitopenijom trebalo uzeti podrobnu anamnezu. Pojava trombocitopenije ubrzo nakon uvođenja novog lijeka trebala bi navesti na razmišljanje o takvoj mogućnosti. Međutim, kliničar bi trebao znati da se ova vremenska povezanost ne mora uvijek iskazati. Ako se sumnja na medikamentnu trombocitopeniju odmah treba ukinuti osumnjičeni lijek. Povlačenje trombocitopenije nakon ukidanja osumnjičenog lijeka potvrđuje dijagnozu.

Kliničar mora biti osobito oprezan kod trombocitopenije izazvane heparinom, jer se neki slučajevi mogu zakomplicirati razvojem tromboze. Trombocitopenija izazvana heparinom se može razviti čak i nakon malih doza heparina (nakon ispiranja heparinom, npr. katetera ili druge opreme, op. prev.). Normalizacija broja trombocita nakon prestanka liječenja heparinom potvrđuje dijagnozu.

2. Hipersplenizam

Palpatorni nalaz splenomegalije trebao bi navesti na razmatranje hipersplenizma kao uzroka trombocitopenije. Međutim, ponekad je fizikalnim pregledom (palpacijom) teško utvrditi splenomegaliju. U tim bi se slučajevima veličina slezene mogla utvrditi slikovnim pretragama (npr. ultrazvučnim pregledom). Nakon dokaza splenomegalije kliničar bi trebao otkriti etiologiju. Jedan od najčešćih uzroka splenomegalije je kronična bolest jetre/ciroza. Isto tako, treba razmotriti i ostale uzroke poput limfoproliferativnih bolesti (limfom, KLL).

Ako etiologija trombocitopenije ostane nerazjašnjena nakon pregleda razmaza periferne krvi i razmatranja medikamentne trombocitopenije i hipersplenizma, kliničar bi trebao uzeti u obzir imunološki posredovane uzroke. Imunološki posredovana trombocitopenija može biti primarna i sekundarna. Primarna imunološki posredovana trombocitopenija također je poznata pod nazivom idiopatska trombocitopenična purpura (ITP). ITP treba razlikovati od sekundarnih uzroka imunološki posredovane trombocitopenije (tj. povezanih s osnovnom bolešću). Kako bi to razlikovanje bilo moguće treba učiniti slijedeće pretrage:

• antinuklearna antitijela (ako u anamnezi postoji serozitis, kožni osip ili artritis) kako bi se utvrdila bolest vezivnog tkiva
• CT prsnog koša/trbušne šupljine/zdjelice (ako se fizikalnim pregledom nađe limfadenopatija ili splenomegalija) u cilju dokazivanja limfoma ili kronične limfatične leukemije
• serološko testiranje na HIV
• lupus antikoagulans/antikardiolipinska antitijela (imunološki posredovana trombocitopenija može biti povezana s nalazom antifosfolipidnih antitijela)

Ako se ne otkrije sekundarni uzrok imunološki posredovane trombocitopenije, dijagnoza ITP–a postaje sve vjerojatnijom. ITP se dijagnosticira isključivanjem. Američka hematološka udruga je dala praktične smjernice za dijagnosticiranje kronične ITP.

• Osobe moraju imati trombocitopeniju bez istovremenih abnormalnosti leukocita ili anemije, osim krvarenja nastalog zbog same trombocitopenije.
• Nepostojanje bolesti povezane s imunološki posredovanom trombocitopenijom poput bolesti vezivnog tkiva, limfoproliferativnih poremećaja, infekcije HIV–om itd.

Važno je shvatiti kako splenomegalija nije karakteristična za ITP. Njezino postojanje trebalo bi navesti na razmatranje druge dijagnoze. Određivanje antitrombocitnih antitijela trenutno se ne preporučuje budući da tim pretragama nedostaje i specifičnost i osjetljivost. Za postavljanje dijagnoze ITP–a nije potrebno vršiti aspiraciju i biopsiju koštane moždine. Ukoliko je klinička slika atipična ili bolesnik ima >60 godina, ipak se može učiniti (kako bi se isključio mijelodisplastični sindrom). Pregled koštane moždine pomoći će pri isključivanju primarnog hematološkog poremećaja ili sistemskog poremećaja koji zahvaća koštanu moždinu. Normalan ili povišen broj trombocita sukladan je dijagnozi ITP–a.

Literatura

Baglin TP, “Heparin–Induced Thrombocytopenia Thrombosis (HIT/T) Syndrome: Diagnosis and Treatment,” J Clin Pathol, 2001, 54(4):272–4.

Burrows RF, “Platelet Disorders in Pregnancy,” Curr Opin Obstet Gynecol, 2001, 13(2):115–9.

Carey PJ, “Drug–Induced Myelosuppression: Diagnosis and Management,” Drug Saf, 2003, 26(10):691–706.

Chong BH and Keng TB, “Advances in the Diagnosis of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura,” Semin Hematol, 2000, 37(3):249–60.

Cines DB and Blanchette VS, “Immune Thrombocytopenic Purpura,” N Engl J Med, 2002, 346(13):995–1008.

Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, i sur., “Heparin–Induced Thrombocytopenia: Laboratory Diagnosis and Management,” Ann Med, 2000, 321(Suppl 1):60–7.

George JN, “Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Current Issues for Pathogenesis, Diagnosis, and Management in Children and Adults,” Curr Hematol Rep, 2003, 2(5):381–7.

George JN, Woolf SH, Raskob GE, i sur., “Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Practice Guideline Developed by Explicit Methods for the American Society of Hematology,” Blood, 1996, 88:3–40.

Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, i sur., ur., Hematology, Basic Principles and Practice, 3. izd., New York, NY: Churchill Livingstone, 2000.

Jandl JH, Blood, Textbook of Hematology, 2. izd., Boston, MA: Little, Brown and Company, 1996.

Lee GR, Forester J, Lukens J, i sur., ur., Wintrobe’s Clinical Hematology, 10. izd., Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1999.

Manny N and Zelig O, “Laboratory Diagnosis of Autoimmune Cytopenias,” Curr Opin Hematol, 2000, 7(6):414–9.

McCrae KR, “Thrombocytopenia in Pregnancy: Differential Diagnosis, Pathogenesis, and Management,” Blood Rev, 2003, 17(1):7–14.

Moake JL, “Thrombotic Microangiopathies,” N Engl J Med, 2002, 347(8):589–600.

Moreno A and Menke D, “Assessment of Platelet Numbers and Morphology in the Peripheral Blood Smear,” Clin Lab Med, 2002, 22(1):193–213, vii.

Nabhan C and Kwaan HC, “Current Concepts in the Diagnosis and Management of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,” Hematol Oncol Clin North Am, 2003, 17(1):177–99.

Ruggenenti P, Noris M, and Remuzzi G, “Thrombotic Microangiopathy, Hemolytic Uremic Syndrome, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,” Kidney Int, 2001, 60(3):831–46.

Scaradavou A, “HIV–Related Thrombocytopenia,” Blood Rev, 2002 16(1):73–6.

Schwartz KA, “Gestational Thrombocytopenia and Immune Thrombocytopenias in Pregnancy,” Hematol Oncol Clin North Am, 2000, 14(5):1101–16.

Warkentin TE and Heddle NM, “Laboratory Diagnosis of Immune Heparin–Induced Thrombocytopenia,” Curr Hematol Rep, 2003, 2(2):148–57.

Tsai HM, “Advances in the Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,” J Am Soc Nephrol, 2003, 14(4):1072–81.

Warkentin TE, “Heparin–Induced Thrombocytopenia,” Curr Hematol Rep, 2002, 1(1):63–72.